Hémochromatose primitive

Hémochromatose primitive : Définition

L’HG est une maladie autosomique récessive due à une absorption digestive incontrôlée et excessive du fer alimentaire. Il en résulte une surcharge massive de fer responsable d’une altération de tous les organes : glandes endocrines, foie, pancréas, cœur, poumons, peau, articulations. L’Hémochromatose Génétique (HG) est la première maladie génétique en France (1 sujet sur 300, soit 180 000 malades).

Hémochromatose primitive : Causes

L'hémochromatose primitive est due à une surcharge en fer de l'organisme.

Le métabolisme du fer dans l’organisme
Chez un sujet normal, 1 mg de fer seulement est absorbé au niveau du duodénum sur les 20 mg apportés tous les jours par l’alimentation. Transporté par la transferrine (chargée à 30 % de sa capacité) jusqu’à la moelle osseuse, le fer entre dans la composition de l’hémoglobine des globules rouges et fixe l’oxygène au niveau des poumons. Parallèlement, tous les jours, 1 mg de fer est perdu dans les urines, la bile, les selles. Cette perte est plus importante chez la femme au moment des règles, des grossesses, des accouchements, ce qui explique que les premiers symptômes de l’HG apparaissent chez elle à 30-35 ans.
Dans l’HG, 5 à 8 mg de fer sont absorbés chaque jour au niveau du duodénum. La transferrine transporte alors le maximum de fer (60, 80, 100 % de sa capacité), mais comme chez le sujet normal, 1 mg est perdu. Donc tous les jours, 4 à 7 mg de fer s’accumulent dans l’organisme. A 30 ans, la surcharge étant plus faible qu’à 50-60 ans, c’est à 30 ans, lorsque apparaissent les premiers symptômes, que l’on devrait porter le diagnostic de l’HG (en réalité rarement fait). Cette hyperabsorption du fer est d’origine génétique. Le gène HFE porté par le chromosome 6 a subi des mutations en C282Y et/ou H63D. Ces modifications génétiques s’opposent à la synthèse par le foie de l’hormone du fer : l’hepcidine, récemment découverte. Ce défaut en hepcidine explique l’hyperabsorption du fer et paraît faire de l’HG une "maladie endocrinienne", identique au diabète sucré par manque d’insuline.

Hémochromatose primitive : Symptomes

L'HG est une maladie génétique dont les signes cliniques multiples sont ignorés au début et égarent ensuite le diagnostic médical.

Les manifestations cliniques de l’HG : Elles débutent vers l’âge de 30 ans chez l’homme, de 35 ans chez la femme. Le diagnostic devrait être fait à cet âge, c’est-à-dire chez "un sujet trop jeune pour avoir" : une fatigue permanente, continue ou à l’emporte-pièce, inexpliquée ; des ennuis sexuels (trouble de l’érection, diminution de la libido, aménorrhée) ; des douleurs articulaires en particulier au niveau des 2ème et 3ème doigts (la poignée de main est douloureuse), des chevilles, genoux, hanches, épaules ; des troubles du rythme cardiaque, un essoufflement à un effort minime ; plus rarement une élévation isolée et modérée des transaminases ou de la glycémie. Mais ces manifestations méconnues font perdre le bénéfice d’un traitement efficace car la surcharge en fer de 6 à 8 g à ce stade serait facilement résorbée par les saignées. En réalité, le diagnostic d’HG est fait à 50-60 ans quand la surcharge en fer atteint 20 à 35 g, c’est-à-dire quand les lésions viscérales sont présentes, graves, souvent irréversibles. Elles sont multiples.
1)    La fatigue (80 %) est permanente, continue. Elle est rapportée à un surmenage physique ou à un état dépressif. Elle motive la prescription de fortifiants à base de fer ou de vitamine C par le pharmacien, premier consulté ou bien un dosage du fer à la recherche d’une carence, surtout chez la femme.
2)    Les troubles sexuels (35 %) s’amplifient mais sont rapportés à l’âge et considérés comme secondaires par rapport aux autres complications. Il y a un hypogonadisme chez l’homme (baisse de la testostérone) et une ménopause précoce chez la femme.
3)    Les lésions rhumatismales (65 %) affectent la qualité de vie : douleurs étendues aux mains, pieds, épaules, hanches, colonne vertébrale… résistant souvent aux antalgiques classiques. Les radiographies montrent des pincements articulaires, déformations, géodes, ostéoporose, chondrocalcinose (fin liseré opaque par dépôt de calcium sur les cartilages). L’apparition de douleurs nocturnes, résistant aux infiltrations articulaires, motivent des prothèses de hanches, genoux, épaules.
4)    L’atteinte hépatique (55 %) se traduit par un gros foie longtemps bien toléré mais souvent considéré comme d’origine alcoolique malgré les dénégations des malades. Contre ce diagnostic, il n’y a jamais de signes d’insuffisance hépatique (ictère, ascite, hémorragie). Fibrose et cirrhose peuvent apparaître chez 20 % des malades. Le cancer du foie sur cirrhose atteint 5 % des malades même après traitement déplétif en fer. L’HG étant une maladie sournoise, le diagnostic est souvent fait à ce stade. Un dosage de l’alphafoetoprotéine et une échographie sont à faire tous les ans "à vie" pour détecter une lésion hépatique minime, unique, qui peut être traitée avec succès par ultrason ou transplantation.
5)    Le diabète sucré (50 %) par destruction des îlots de Langherans est souvent sévère, traité par insuline. Ce diabète a les mêmes complications que le diabète classique de type 1,  c’est-à-dire insulino-requérant.
6)    L’atteinte cardiaque (15 %) est surtout caractérisée par des troubles du rythme et des lésions du myocarde (cardiomyopathie).
7)    La mélanodermie (95 %) gris verdâtre est accentuée sur les organes génitaux, les cicatrices et les zones exposées au soleil. Parallèlement, il y a une pigmentation ardoisée de la bouche, du palais. Il existe une déformation des ongles, une diminution de la pilosité, une finesse de la peau.
 

Cet ensemble de complications viscérales font que ces malades sont souvent invalides et décèdent prématurément (2 000 morts de ce fait par an en France). Cependant, tous les hémochromatosiques n’ont pas des formes graves ; certains porteurs du gène HFE muté peuvent n’avoir aucun trouble ou une fatigue modérée sans complications. C’est ce que l’on appelle la pénétrance de la maladie. Elle est estimée entre 30 et 50 % de formes graves compliquées. L’HG de type 1 figure sur la liste des affections de longue durée bénéficiant d’un remboursement à 100 %.
 

Hémochromatose primitive : Examens

Le diagnostic de l’HG est simple. Il consiste à doser le taux de saturation de la transferrine et la ferritinémie. Dans l’HG, la saturation est toujours supérieure à 45 %. Ce test, fait à jeun, est précoce, sûr, reproductible. La ferritinémie, qui représente la surcharge en fer, est élevée en général, mais peut être normale chez la femme avant la ménopause ou chez les donneurs de sang réguliers. Ces 2 tests sont pris en charge par la Sécurité Sociale. Il faut confirmer le diagnostic par la recherche des mutations du gène HFE (test remboursé depuis le 1er mai 2007). L’HG apparaît seulement chez les homozygotes (deux chromosomes atteints) en C282Y et/ou H63D. L’hétérozygotie dite composite C282Y–H63D peut engendrer une surcharge en fer souvent moins importante. Les hétérozygotes C282Y ou H63D n’ont jamais de surcharge ferrique. Si elle est présente, il faut rechercher un autre gène ou des troubles métaboliques (obésité, alcoolisme, hypercholestérolémie, hypertension artérielle…).

L’IRM faite dans les centres spécialisés détecte la surcharge en fer du foie. Elle a remplacé la ponction biopsie du foie qui n’est justifiée qu’en cas de cirrhose et/ou d’hépatocarcinome. Le gène HFE représente 80 à 90 % des HG. Cependant, il existe 4 autres gènes responsables de maladies plus rares ; chez l’adulte : le gène de la ferroportine et du récepteur 2 à la transferrine ; dès l’enfance : le gène de l’hémojuveline et de l’hepcidine.

Le dépistage familial
Il doit être fait systématiquement dès qu’un membre de la famille (probant) est découvert. Seul le médecin reçoit le résultat du test et avertit le probant. Seul ce dernier peut avertir les membres de sa famille (en particulier frères, sœurs, parents…). En pratique, on ne découvre que 23 % des malades porteurs d’HG car le message est souvent mal reçu dans la famille.
 

Hémochromatose primitive : Traitements

L'HG reste méconnue puisque 20 000 malades sont traités sur les 180 000 estimés en France. Ce paradoxe tient à l’ignorance, à l’absence de dépistage génétique jusqu’à ce jour et à l’absence d’intérêt des laboratoires pour les saignées. Le traitement par saignées (phlébotomies), peu onéreux, améliore les malades d’autant plus qu’il est fait précocement. Souhaitons que l’hepcidine soit le traitement de l’avenir.

Hémochromatose primitive : Sources

- Haute Autorité de la Santé - Prise en charge de l’Hémochromatose liée au gène HFE - juillet 2005

- Association Hemochromatose France