Les benzodiazépines peuvent-elles provoquer la maladie d’Alzheimer ?

En 2011, la publication des résultats d’une étude française dans la presse avait fait l’effet d’une bombe : chez les personnes âgées de 65 ans et plus, l’usage prolongé des benzodiazépines (Valium®, Lexomil®, Stilnox®, etc.), utilisées dans le traitement de l’anxiété et des troubles du sommeil, serait associé à un risque accru de développer une démence de type Alzheimer.

L’étude en question, menée par le professeur Bernard Bégaud, pharmacologue, et publiée dans le très sérieux British Medical Journal, a suivi pendant 15 ans des personnes âgées de 78 ans en moyenne, sans symptômes de démence. Sur les 1063 participants, 95 avaient commencé à prendre des benzodiazépines à partir de la cinquième année de suivi. Au final, l’incidence de la démence chez les personnes exposées à ces médicaments était de 4,8 personnes sur 100 par an, contre 3,2 personnes sur 100 par an chez celles non exposées. Soit un risque accru de 50%. Quelques années plus tard, une seconde étude est venue appuyer la première et précise que les risques de démence liés aux benzodiazépines ne seraient présents que lorsque la durée d’exposition au traitement est supérieure à trois mois. Ce qui "renforcerait la suspicion d’une possible association directe", assurent les chercheurs.

"On ne fait que montrer une corrélation"

Les chiffres semblent parlants. Mais selon le docteur François Sellal, neurologue, ils sont à interpréter avec prudence : "On ne fait que montrer une corrélation. Cela ne veut pas dire qu’il y a une relation de cause à effet." D’où l’éventualité de ce que l’on appelle un biais protopathique, induit par la phase prodromique (symptômes avant-coureurs) de la maladie : "La maladie d’Alzheimer s’installe très lentement ; on estime que lorsqu’on porte un diagnostic de démence d’Alzheimer, celle-ci évoluait déjà depuis une quinzaine d’années. Classiquement, cela commence par des troubles de la mémoire, mais on oublie de dire que des troubles psychiques – anxiété, dépression, troubles du sommeil – apparaissent également en même temps, très progressivement. Est-ce que dans l’étude, on ne met pas tout simplement en évidence les tous premiers signes de la maladie ? Est-ce que ces personnes ne prenaient pas ces médicaments parce qu’ils étaient justement en train de développer la maladie d’Alzheimer ?"

Ces interrogations en soulèvent une autre : quand précisément les symptômes de la maladie débutent-ils ? Pour le Pr Bégaud, l’hypothèse du biais protopathique est peu convaincante, justement parce que les signes de la maladie d’Alzheimer ne peuvent pas être perceptibles si précocement : "On connaît à peu près les délais dans lesquels l’anxiété ou la dépression liées à la future maladie d’Alzheimer surviennent, c’est-à-dire quelques années avant le diagnostic. On a fait d’autres études, d’autres simulations. On a pu travailler sur des cohortes où il y avait tous les profils de sujets, y compris des personnes qui ont commencé les benzodiazépines 10, 15, voire 20 ans avant le diagnostic. Dans ce cas, cela ne peut pas être les premiers symptômes de la maladie !"

Pas de lien direct, mais une accélération du processus ?

La question qui se pose alors inévitablement est la suivante : quel mécanisme expliquerait l’association entre la prise de benzodiazépines et l’apparition de la maladie d’Alzheimer ? "On ne sait pas, avoue le Pr Bégaud. Mais il peut y avoir plusieurs théories. La première serait que démence et dépression soient liées : les personnes qui font des dépressions récurrentes et à qui l’on a prescrit des benzodiazépines seraient plus à risque de développer une démence que les sujets normaux. Dans ce cas, la dépression ne serait pas un prodrome de démence, mais un facteur de risque. Toutefois, je ne suis pas totalement convaincu par cette hypothèse car certaines personnes de la cohorte se sont vu prescrire des benzodiazépines sans présenter de symptômes d’anxiété ou de dépression et avaient tout de même un sur-risque de démence."

Autre théorie davantage plausible : les benzodiazépines ne provoqueraient pas directement la maladie d’Alzheimer, mais précipiteraient les patients à risque vers la démence. "On sait que l’une des fonctions des benzodiazépines, c’est de mettre des neurones au repos, explique le Pr Bégaud. On pense que la prise de ces médicaments empêcherait la mobilisation de la réserve neuronale, qui permet de rétablir des circuits parallèles lorsque des premières lésions sont déjà présentes."

Le pharmacologue invoque pour finir la plausibilité biologique de cette association : "Si l’on disait que c’était un antibiotique qui provoquait la démence par exemple, ce serait un peu moins crédible. Or, certains effets indésirables des traitements par benzodiazépines s’apparentent aux symptômes de la démence : dépersonnalisation, troubles mnésiques… Et quand on arrête de les prendre, ils disparaissent. En revanche, ce dont on parle nous, c’est d’une altération causée par un usage prolongé qui ne revient pas en arrière."

Vers un meilleur usage des benzodiazépines

Ce serait bien là tout le problème : d’après les chiffres de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), la France est classée au deuxième rang des pays européens qui consomment le plus de benzodiazépines, et on estime que "de 2012 à 2014, 15% des nouveaux utilisateurs ont eu un premier épisode de traitement d’une durée non conforme avec les recommandations, parmi lesquels environ 2% de plus d’un an", du fait de la dépendance physique et psychique qu’ils entraînent. Des recommandations qui fixent pourtant à quatre semaines la durée de prescription des benzodiazépines dans le cadre de l’insomnie, et à douze semaines maximum pour l’anxiété.

Si le lien entre ces molécules et la maladie d’Alzheimer n’est pas clairement avéré, "rien que par principe de précaution, on devrait lutter contre les usages prolongés, qui devraient être exceptionnels", martèle le Pr Bégaud. Et il semble avoir été entendu : "Nos tutelles ont alerté tous les médecins pour inviter à plus de précautions sur ce type de médicaments", affirme le Dr Sellal. Résultats : depuis 2015, on observe une diminution de la consommation de benzodiazépines dans l’Hexagone. Mais celle-ci reste encore trop élevée.

Et bien qu'il reconnaisse cette surconsommation, le neurologue reste perplexe : "Si les benzodiazépines étaient si pathogènes, l'incidence de la maladie d'Alzheimer devrait être plus élevée dans les pays fort consommateurs. Ce n'est absolument pas le cas : la maladie est ubiquitaire et d'incidence et de prévalence égale dans le monde entier..."